◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇ 　　光遗传学是怎么来的？ 　　·方舟子· 　　今年诺贝尔生理学奖颁发给了光遗传学。这是意料中的。自从光遗传学在20 年前问世以来，给神经科学的研究带来了一场革命，很多人都知道光遗传学获得 诺贝尔奖是早晚的事。特别是这十年来，每年预测哪项生物学研究会获得诺贝尔 奖，光遗传学往往排在前面。这几年来每次诺贝尔生理学或医学奖颁发，饶毅都 会大骂诺奖委员会发错了。但是这一次饶毅没有骂，因为他以前也和别人一样曾 经预测过光遗传学会得诺贝尔奖，只是对发给其中一个获奖者隐晦地表示不满。 　　光遗传学为什么这么重要呢？为什么说它给神经科学的研究带来了一场革命？ 　　大脑是最复杂的器官，特别是人脑。别看人脑那么小，里面包含着860亿个 神经细胞。这些神经细胞彼此联系，组成了无数神经回路。这些神经细胞、神经 回路就决定着大脑各种各样的功能。不同的神经细胞、神经回路，决定着不同的 功能。 　　我们怎么知道某种神经细胞、某个神经回路起到什么样的功能呢？那就要刺 激它，让它产生神经信号——一种电信号，看会出现什么样的结果。以前用电或 者药物来刺激，但是这种做法有很大缺陷。首先，不够精准，刺激到的神经细胞、 神经回路是比较大范围的。其次，会对神经细胞造成损伤。再次，用药物刺激反 应比较慢。所以需要有一种刺激的手段，非常精准，又不会造成损伤，而且反应 极其迅速。 　　跟沃森共同发现DNA双螺旋模型的克里克称得上是上个世纪最伟大的理论生 物学家，在分子生物学有不少的贡献，晚年转型去研究神经科学，当然是从理论 上做研究，不做实验。克里克在上个世纪90年代末曾经提出来，可以用光刺激神 经细胞。让光作为神经细胞的开关。但是，神经细胞怎么会对光产生反应呢？此 前有人尝试过，往神经细胞里注入色素，或用激光刺激神经细胞，但是这些做法 会对神经细胞造成损伤，反应也不够快。克里克提出，可以借助分子生物学的方 法，对神经细胞进行改造，让它能够对光产生反应。这就要用到遗传工程，在生 物学上就被叫做遗传学。所以，克里克可以说是第一个提出光遗传学概念的生物 学家。 　　但是，克里克也不知道能够怎么对神经细胞进行改造。他说这听上去像是异 想天开，不过也不是不可能的。的确不是不可能的。突破来自于跟神经科学的研 究完全没有关系的另一个领域。 　　很多单细胞的生物，包括细菌、古菌、真菌，都有对光敏感的蛋白质。这次 诺贝尔奖获得者中有一个是德国的黑格曼，他研究的是一种绿藻。绿藻为什么是 绿色的？因为有叶绿素。叶绿素要进行光合作用，就需要有光。这种绿藻有趋光 效应，哪里有光就往那里游过去，它上面有鞭毛可以游动。为什么它能够有趋光 效应？因为这种绿藻虽然是单细胞的，但是有一个像眼睛一样的眼点，眼点中有 能够感光的蛋白，叫做视紫红质。人类的视网膜能够感光也是因为有视紫红质。 　　黑格曼的研究发现，如果用光刺激绿藻的眼点，里面的视紫红质就会将细胞 膜的通道打开，带正电的阳离子就会从这个离子通道流入细胞，形成了电流，给 鞭毛带来了能量，鞭毛得以摆动，绿藻就往光的方向游了。 　　黑格曼还去测了一下从光刺激到绿藻产生反应需要的时间长短。测的结果发 现，起反应的时间极短，只要0.5毫秒。这个反应速度是极快的，跟人的眼睛视 网膜做一个对比就知道了。用光刺激视网膜的视紫红质，它也会产生电信号传到 大脑，我们才能够看到图像。但是这个过程需要10毫秒，是绿藻的反应时间的20 倍。 　　为什么人的视紫红质从感光到产生电信号的反应时间要这么长呢？这是因为 视网膜里的视紫红质感受到光之后，跟一系列的蛋白质发生反应，最终才产生电 信号，需要的时间就比较长了。黑格曼推测绿藻的视紫红质反应那么快，是因为 它自己就能够产生电信号，不需要再借助别的蛋白质。也就是说这是一种很特殊 的光敏蛋白。他就想把这种蛋白质纯化出来。但是绿藻的这种蛋白质非常脆弱， 很难纯化。黑格曼实验室花了十年的时间都不成功。 　　直到本世纪初，日本科学家将这种绿藻的几千个基因的序列都测定了。黑格 曼实验室在这些基因序列中寻找，发现其中有两种基因序列跟别的生物的视紫红 质基因序列很相像，意味着这可能就是他们要找的那种蛋白质的基因序列。他们 将这两个基因给克隆出来了，下一步要用它来表达出蛋白质，研究它的功能。 　　黑格曼想到了去找一个一起在普朗克研究所工作的德国科学家、这次另一个 获奖者纳格尔，合作研究这个问题。纳格尔也在研究视紫红质，研究的是细菌的 视紫红质。他已经能够将细菌的视紫红质的基因转入爪蟾的卵细胞，让这种蛋白 质表达出来，而且能够对光起反应。 　　黑格曼将他克隆出来的那两种蛋白质的基因给了纳格尔去做实验。纳格尔实 验室将这两种基因转入了爪蟾的卵细胞，用光刺激，发现的确能够起反应。一种 是对绿蓝光起反应，但是比较慢；一种是对蓝光起反应，反应的速度很快，只需 0.2毫秒。所以后来用的都是第二种蛋白质。 　　纳格尔研究还发现了这种蛋白质反应那么快，是因为除了能够感光，还执行 着另外一个功能，是细胞膜上离子通道的蛋白质。它本身就控制着细胞的离子通 道，不需要再借助别的蛋白质。用蓝光去照它，蛋白质的构型发生了改变，就把 离子通道打开了，阳离子从外面流进细胞，就产生了电信号。这两种新发现的蛋 白质都执行两个功能，既是离子通道的蛋白，又是感光的蛋白，命名为通道视紫 红质，简称ChR，后来一般都是用反应快的第二种，简称ChR2。 　　纳格尔和黑格曼在2003年发表论文公布了他们的发现。第二年引起了斯坦福 大学一个助理教授的注意，就是今年的第三个获奖者戴瑟罗斯。戴瑟罗斯在斯坦 福大学读了医学博士，还读了PhD，并做了博士后。2004年，他留在斯坦福大学 当助理教授，刚刚组建了自己的实验室，研究要怎么样精准地刺激神经细胞。纳 格尔和黑格曼发表的关于ChR2的论文，让他和实验室同事想到了，可以用它来作 为让神经细胞起反应的开关。 　　所以戴瑟罗斯就给纳格尔写信，向他要来ChR2的克隆。他们实验室将这个基 因转入到了体外培养的老鼠神经细胞里，用蓝光一照，这个神经细胞马上就产生 了电信号，光一停，反应马上也就停了。这不就是大家都一直在寻找的，能够精 准地、快速地、无害地刺激神经细胞的那个开关吗？ 　　但是，这是体外的反应，活老鼠是不是也会这样呢？他们将这个基因转入到 活老鼠的神经细胞里。在老鼠的颅骨上打一个洞，对准一块已知在控制着老鼠运 动的大脑区域。从这个小小的洞伸进一根光纤，就可以往里面照射光了。一照射 蓝光，神经细胞里的ChR2产生了电流，就可以看到老鼠的胡须动起来了。光一停， 老鼠这个动作也就停了。这就说明了ChR2是可以作为活体老鼠的神经细胞的开关 的。 　　他们写成了论文投稿，觉得这个发现很重大，投到了最好的期刊美国的《科 学》杂志，结果被拒稿了，编辑不认为这有发表的价值。他们改投到英国的《自 然》杂志，也被《自然》杂志拒稿了，编辑建议他们投到《自然》的子刊《自然 ·神经科学》，被接受了。论文发表之后引起了轰动，世界各地的神经科学实验 室纷纷找他们要这个克隆。戴瑟罗斯说，他给多少个世界各地的实验室寄过ChR2 克隆，记不清了，可能有几千个吧。光遗传学因此诞生了。 　　饶毅因为这个诺贝尔奖，表扬斯坦福大学的华人生物学家钱永佑“礼让”。 饶毅说，说戴瑟罗斯是钱永佑的博士后，刚刚组建了自己的实验室；他拉去一起 做研究的，是钱永佑的博士生博伊登，这个项目完全是属于钱永佑的实验室，钱 永佑可以把这个项目拿过来在他的实验室做，但是钱永佑没有，表现出“温良恭 俭让”。 　　其实戴瑟罗斯不是钱永佑的博士后，而是曾经在钱永佑手下读过博士，1998 年就毕业了，去Robert Malenka实验室做博士后。戴瑟罗斯组建自己实验室时已 经离开钱永佑实验室6年了。博伊登当时的确是钱永佑的博士生，但是他是业余 被戴瑟罗斯拉去一起做和博士论文无关的研究，不久毕业，在戴瑟罗斯实验室做 博士后。所以这个课题自始至终跟钱永佑是一点关系都没有的，钱永佑怎么好意 思将它拿过来占为己有？也许饶毅好意思干这种侵吞别人科研成果的事。 　　2004年，戴瑟罗斯刚刚作为助理教授成立了自己的实验室。斯坦福大学将他 的实验室给放到地下室，那个地下室实验室原来属于诺贝尔物理学奖获得者朱棣 文，朱棣文搬走了，那个实验室空出来给了戴瑟罗斯。张锋当时在斯坦福读化学 博士，有一天去那个地下室实验室找朱棣文，找到的是戴瑟罗斯。戴瑟罗斯刚刚 创建了实验室，极需人手，说服了张锋来跟他一起做实验研究光遗传学。张锋是 最早的那篇光遗传学论文的第二作者。 　　后来张锋去麻省理工学院当教授，改而研究基因编辑，跟伯克利发明基因编 辑的女教授杜德纳争夺基因编辑专利权，争夺战拖了很长时间，而且搞得非常丑 陋。最后给基因编辑颁发诺贝尔奖，只给了杜德纳和一个法国的生物学家，虽然 还空着一个名额，就不给张锋。这次的诺贝尔奖三个名额都已经用完了，即使有 名额也不会给张锋，因为张锋做光遗传学研究的时候还只是博士生，一般发奖是 不会给博士生的。 　　对光遗传学的创建做出了贡献的，还有一个华人科学家，叫潘卓华。他是中 国科大七八级近代物理系毕业的，在美国读了博士，后来到密歇根的维恩州立大 学当教授。2003年纳格尔、黑格曼发表了关于ChR2的论文之后，不只是戴瑟罗斯 实验室想到了可以用它来做神经科学的研究，还有其他研究神经科学的科学家也 想到了，其中就包括潘卓华。 　　潘卓华当时在研究要怎么样治疗眼睛失明。有的失明是由于视网膜的视紫红 质坏掉了，他想到了可以转入新的视紫红质进去。他跟另外一个实验室合作，将 ChR2转到了活老鼠的视网膜里，用光刺激能够产生反应。说明这个治疗方案是可 行的。他写了一篇论文，投到了英国的《自然》，也是被拒稿，建议他改投《自 然·神经科学》。他投到《自然·神经科学》，却被拒稿了，转投《神经科学杂 志》也被拒稿，最后是在《神经元》发表的。发表时已经是2006年，比戴瑟罗斯 实验室发表的有关论文晚了一年。 　　他那篇论文发表之后，没有引起什么注意。其中的一个原因是他所在的学校 不够好。维恩州立大学跟斯坦福大学没法比，不是一个档次的。很多人是很势利 眼的，看论文，先看是哪一所大学哪一个实验室发表的，一看是维恩州立大学实 验室发表的，就不重视了。其次，这可能是更关键的，潘卓华那篇论文只是试图 要治疗失明，并没有像戴瑟罗斯的论文那样提出了光遗传学的概念，可以作为研 究神经科学的工具，所以引起了轰动，大家都找他要克隆去做神经科学方面的研 究。 　　不过，光遗传学的确也有它的应用价值，其中就包括能够治疗失明。在这方 面，潘卓华的确是先驱者。视网膜色素变性病人视网膜里的视锥细胞、视杆细胞 坏死，眼睛也就失明了。临床试验表明，将ChR2转入病人的视网膜里，能够部分 地恢复视力。以后光遗传学在治疗神经系统疾病方面还会有更广泛的应用。不过， 它最重要的还是作为神经科学研究的强大工具，极大地加深了我们对大脑的认识。 　　2026.10.5.录制 　　2026.10.14.整理 (XYS20261025) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇