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                         免疫毒素

                        ·杨晟·

    免疫毒素是近年来新兴的一种肿瘤导向治疗方法。它利用抗肿瘤单
克隆抗体与肿瘤细胞的特异性结合，将生物毒蛋白与抗体偶联，去定向
攻击肿瘤细胞，而其对正常组织的杀伤较小，故被形象地称为“生物导
弹”。

    免疫毒素由“弹头”和“载体”以一定的连接方法偶联而成。其“
弹头”部分即生物毒蛋白，来自植物或微生物，为酶催化型毒素，效率
很高，理论上一个分子进入胞浆即能杀死细胞。理想的毒素载体应具有
与肿瘤细胞特异抗原结合的专一性和高亲和性。此外，它的分子量应较
小，免疫原性较低，与“弹头”偶联后不影响彼此活性。目前，单克隆
抗体是主要的导向分子。

    免疫毒素应用于人体的一个重要限制因素，是机体对鼠源抗体会产
生中和抗体，严重的会出现免疫反应。新一代免疫毒素的制备离不开对
抗体的改造。近年来，分子生物学技术的飞速发展大大地推动了抗体的
研究。通过克隆改造毒素基因，再和编码与细胞表面受体或抗原特异性
结合的某些配基基因或抗体基因片段重组后表达产生出新一代免疫毒素
，即基因工程免疫毒素。这创造出了更理想的治疗分子，即保留（或增
加）天然抗体的特异性和主要生物活性，又去除（或减少或替代）无关
结构，使得用分子量更小，免疫原性更低的抗体片段甚至完完全全的人
源单抗作为载体分子成为现实。

    抗体蛋白由两条重链和两条轻链组成，每条轻链和重链均由一个不
变区和一个可变区组成。不变区的氨基酸序列及糖含量比较稳定。它们
介导效应物功能，诸如补体的结合以及转移抗体穿过胎盘膜。可变区的
氨基酸序列随抗体特异性不同而变化，其中部分氨基酸序列显示出更大
的可变性。这些位置被称为超变区。该区是抗体分子与抗原决定簇特异
性结合的关键位置。

    基因工程抗体的基本构想是用人源不变区替代鼠源不变区段，甚至
只取鼠源超变区基因片段植入人抗基因骨架中，最大限度地减少鼠源蛋
白在嵌合抗体内的含量。此外，人们还设计出仅将抗体轻重链中的可变
区片段连接起来，成为与原抗体有相同特异性和亲和性的单链抗体。

    这些基因工程抗体与传统抗体相比，优点很多。最重要的就是减少
了体内治疗所诱导的免疫反应，使得免疫毒素可能在临床上反复使用。
另外，由于抗体重链不变区所代表的免疫球蛋白种类及其亚类的差异可
影响抗体的体内功能，如产生补体依赖的毒素作用抗体依赖性细胞介导
的细胞毒作用及免疫调理作用等。构建抗体载体时，可有目的改变抗体
的类型或亚型，增强体内治疗的效果。单链抗体由于不变区段缺失，不
能与细胞（不变区段受体阳性）结合，在体内治疗能避免非特异性杀伤
，而且由于其免疫原性低，分子更小，具更好的渗透性，更易进入肿瘤
内部，因而治疗效果优于完整抗体。

    用基因工程对抗体进行改造，使免疫毒素的临床治疗前景更为广阔
。免疫毒素经多年的研究和发展，已在乳腺癌，黑色素瘤，白血病治疗
和体外骨髓移植等方面获得了一定的进展，有不少用于实体瘤治疗的制
剂也进入临床Ｉ，ＩＩ期试验阶段。但是目前，免疫毒素的体内应用还
没有人们预期的那么有效，离实用还有一段距离。因为，临床治疗毕竟
与体外细胞试验，动物模型有很大区别。抗体在肿瘤中的浓度，取决于
免疫学和非免疫学因素的协同作用。因此，免疫毒素作为导向治疗的主
力还有待于科学家们的进一步探索，配合其它治疗方法，弥补其缺陷，
以对癌症治疗作出贡献。