◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇ 　　第二章 魏于全的异种血管内皮疫苗新思路的源头 　　作者：司履生 　　第一节 Folkman医生以阻断血管治疗肿瘤的学说 　　1971年，哈佛大学医学院Judah Folkman医生在新英格兰医学杂志发表了他 的用阻断血管治疗肿瘤的论文，指出肿瘤的生长，依赖于血管生成，如果没有新 生的血管，肿瘤只能长大到1-2mm2大小，更不能扩散转移。从而主张阻断血管生 成饿死肿瘤，开辟一个治疗肿瘤的新途径。Folkman提出自己的研究设想以后， 最初并未得到美国学术界的重视，怀疑的人很多，得不到科研经费支持。然而在 他的努力下，做出了显著的成绩。从1974年开始，他的团队先后发现和证实了一 批刺激血管和内皮细胞生长的分子，如碱性成纤维细胞生长因子，酸性成纤维细 胞生长因子，血管内皮细胞生长因子，血管生成素等，和抑制血管及内皮细胞生 长的分子，如血管抑制素，和内皮抑制素等。也建立了体外和在体测试血管生成， 并对之进行精确定量研究的实验室技术。同时又对肿瘤微环境的研究提出了新见 解。1990年代初期，还制造了几个抗血管生长因子和血管生长因子受体的单克隆 抗体，已经用于临床治疗。Folkmand一丝不苟，孜孜以求的认真精神终于结出了 丰硕的成果，他也因此被选为美国国家科学院院士。在他的研究带动下，持续产 生新的理论、技术和药物，血管治疗已被并写入教科书、临床指南和常规医疗实 践。抗VEGF治疗已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段，而肿瘤血管正常化理论至 今仍是肿瘤微环境研究的重要基础。 　　第二节 魏于全用异种血管内皮细胞做疫苗治疗肿瘤的思路是Folkman思路的 延伸 　　魏于全2002年在Nature Medicine发表了用异种血管内皮细胞免疫小鼠治疗 和预防肿瘤的论文，被中国新闻界和学术界吹捧为是开辟了肿瘤治疗的新思路。 在中国国内，被广泛宣传。魏于全被认为是中国肿瘤免疫界的佼佼者，领军人物， 杰出的肿瘤免疫学家。其实，魏的思路，从本质上说，还是用阻断血管以治疗肿 瘤。很显然，他的设想源自Folkman教授，并非他的首创。他的创新之处仅仅是 在试图用异种血管内皮细胞做疫苗激发抗血管的免疫反应而已。就科学伦理而言， 这是一种不道德的剽窃行为。不过，魏的精明之处在于他使用了Folkman的学说。 加上了自己的用异种内皮细胞做疫苗的构想，就成了他的破天荒创造。已如前述， 他的用异种血管内皮细胞做疫苗的设想已被近一百多年来的肿瘤免疫学历史实践 所抛弃，在理论上违背免疫学基本原理，实践上，无可行性。自2000至2006的6 年中，魏的Nature Medicine论文仅被引用49次，其中自引15 次，综述文章引用 14次。研究型论文引用20次，但多数只是在前言中一语带过。魏自称支持其工作 的两篇文章经过查实不是重复不到魏的结果就是间接地否定他的结果。这20多年 中，魏再没有继续过他的此项研究，国内外亦无人跟进。可以说，他的新思路已 经悄声无息的淡出了人们的视野，没有留下任何痕迹，只是给后人留下一个笑柄。 　　第三节 魏于全 Nature Medicine（2000）论文与国际肿瘤血管研究主流的 比较 　　前面，我们已经叙述了魏的用异种内皮细胞作为疫苗治疗肿瘤以悄声匿迹自 动消失告终的结果。而国际肿瘤血管生成研究硕果累累，成为人类肿瘤研究史上 的一块丰碑。 　　现在，我们撇开魏在这篇文章中胡编乱造的虚假内容不谈，仅把魏的这一研 究置于20世纪90年代至21世纪初的大背景下，与同时期国际主流研究在科学思维， 实验设计、实验手段和机制研究等方面，加以比较，看看二者之间存在的天壤之 别。 　　一、国际肿瘤血管研究的发展背景 　　20世纪90年代以后，肿瘤血管生成研究进入快速发展阶段。以Judah Folkman、Napoleone Ferrara、Rakesh Jain等人为代表的研究团队，逐步建立 了现代肿瘤血管生物学的理论体系。 　　Folkman首先提出“肿瘤生长依赖血管生成”的理论，推动了整个研究领域 的发展。其团队随后参与推动了angiostatin、endostatin等血管生成抑制因子 的研究。Ferrara发现并系统阐明了VEGF及其受体在肿瘤血管生成中的关键作用， 最终促成抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab）的开发与临床应用。 Jain则提出“肿瘤血管正常化”理论，解释了抗血管治疗与放化疗协同作用的机 制，对现代肿瘤治疗策略产生了深远影响。 　　这些研究共同特点是：明确的分子靶点、严谨的实验设计、清晰的作用机制 以及最终的临床转化价值。而魏的思维停留在整个内皮细胞疫苗水平，并无任何 分子靶点与机制的意识。 　　二、内皮细胞鉴定：魏与国际标准的差距 　　肿瘤血管研究的基础在于对内皮细胞的准确鉴定。 　　当时国际主流实验室通常采用CD31、CD34、VE-cadherin、von Willebrand factor（vWF）等特异性标记物对内皮细胞进行鉴定，并结合流式细胞术检测细 胞纯度，同时利用Ac-LDL摄取试验、体外管腔形成试验等方法验证其功能特征。 研究者还会采用阴性标记物排除成纤维细胞和平滑肌细胞污染。 　　相比之下，魏于全论文公开发表的内容中，只是提及用传统技术分离脐静脉 内皮细胞和人真皮内皮细胞，做原代培养并，完全没有上述内皮细胞鉴定和纯度 验证的数据，更未见相关功能学检测结果。因此，论文所使用细胞是否能够代表 纯化的内皮细胞群体，缺乏充分证据支持。 　　对于以“内皮细胞疫苗”为核心概念的研究而言，这种最基础性证据的缺失 使其后续实验难以得出可靠性结论。 　　三、分析肿瘤血管的实验 　　魏的研究目标既然是证明机体对肿瘤血管产生了特异性免疫攻击，则必须直 接证明肿瘤血管确实产生病变，消失，数量或功能发生改变。 　　国际主流研究通常采用CD31、CD34或vWF等血管内皮标记物进行免疫组织化 学染色，通过微血管密度（MVD）测定定量评价血管变化，并辅以血管灌注、血 管通透性、内皮细胞凋亡等功能学检测。有些研究还采用三维重建技术分析血管 结构变化，并评估正常组织血管是否受到损伤。 　　然而，在魏于全论文中，公开发表的数据主要集中于肿瘤生长抑制的肉眼描 述本身，而对于肿瘤血管数量、结构和功能变化的直接证据相当有限，可以说， 几乎完全缺乏。论文未见系统的血管特异性标记分析，也未建立完整的病理学证 据链来证明肿瘤抑制确系源于抗血管作用。 　　因此，其关于“抗肿瘤血管免疫”的解释更多属于推断，而非直接证实。 　　四、机制研究深度的差异 　　机制研究是区分现象观察与科学发现的重要标准。 　　20世纪90年代末至21世纪初，国际肿瘤免疫学研究已广泛开展抗原鉴定、表 位分析、MHC限制性研究、特异性T细胞克隆分析以及基因敲除模型验证。研究者 不仅观察抗肿瘤效应，更关注其发生机制及因果关系。 　　与此相比，魏于全论文虽然观察到免疫接种后肿瘤生长受到抑制，但未进一 步鉴定诱导免疫反应的具体靶抗原，也未明确抗体或T细胞所识别的分子对象。 论文缺乏MHC限制性分析、功能阻断实验或遗传学验证，因此尚未建立从“免疫 反应”到“肿瘤抑制”的完整机制链条。 　　从科学研究层次来看，该研究更多停留在现象学观察阶段，而未达到同时期 国际主流研究所追求的机制阐释水平。 　　五、学术影响与后续发展 　　评价一项科学工作的价值，最终还需要观察其后续影响。 　　Folkman、Ferrara和Jain等人的研究不仅被大量引用，而且持续产生新的理 论、技术和药物，并最终进入教科书、临床指南和常规医疗实践。抗VEGF治疗已 成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段，而肿瘤血管正常化理论至今仍是肿瘤微环境 研究的重要基础。 　　相比之下，魏于全论文提出的“异种内皮细胞疫苗”策略并未发展成为国际 研究热点，也未形成持续扩展的研究体系。此后缺乏独立研究团队的大规模验证， 亦未见进入临床应用阶段。其学术影响力与同时期国际主流成果相比存在明显差 距。 　　结语 　　从科学史角度看，20世纪90年代至21世纪初的国际肿瘤血管研究实现了从现 象观察到分子机制解析，再到临床转化的重大跨越。Folkman、Ferrara和Jain等 人的工作之所以被广泛认可，不仅因为其提出了新概念，更因为这些概念建立在 严谨的实验体系、明确的机制证据和可重复验证的基础之上。 　　与这些国际主流成果相比，魏于全2000年发表的Nature Medicine论文虽然 提出了利用异种内皮细胞抑制肿瘤的新设想，但在细胞鉴定、血管分析、机制研 究和后续验证等方面所提供的证据相对有限。其学术影响和历史地位亦未达到同 时期国际肿瘤血管研究代表性成果的水平，无法与同时期推动肿瘤血管生物学发 展的经典工作相提并论。 (XYS20260828) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇